Am Kunigundentag (3. März) des Jahres 1835 gingen - durch einen Blitzeinschlag verursacht - die beiden Türme, der Dachstuhl und die erste Orgel in Flammen auf. Diese Orgel war wohl eine Vereinigung aus der ersten Hauptorgel mit der Nebenorgel - beide von Georg Ludwig Krämer von Bamberg (1730 - 1790) durch den Orgelbauer Anton Dressel von Hollfeld (1816). Nach dem Brand vergingen noch zehn Jahre, bis sich eine neue Lösung herausschälte. Dem günstigsten Angebot der Firma Augustin Bittner aus Nürnberg wurde der Zuschlag gegeben. Dieser stellte im Jahre 1848 um 5.600 fl nicht nur das Orgelwerk mit 39 Registern auf zwei Manualen und Pedal her, sondern besorgte auch selbst die Bildhauer-, Lackier- und Vergoldungsarbeiten am Gehäuse um weitere 1.167 fl.
Zwanzig Jahre danach beauftragte das Franziskanerkloster den einstigen Mitbewerber Ludwig Weineck aus Bayreuth mit einem größeren Umbau der Orgel um 2.200 fl, der jedoch keinen wirklich befriedigenden Erfolg erbrachte (1870). Schon 1894 war die Orgel wieder unbrauchbar geworden. Durch die Oettinger Orgelbaufirma Steinmeyer erfolgte 1905 unter Verwendung des alten Pfeifenwerks ein technischer Neubau (Röhrenpneumatik) und eine Erweiterung auf drei Manuale und 42 Register. 1951 hellte man den als überholt betrachteten romantischen Klang im Sinne des "Neobarock" auf; dabei wurde die Röhrenpneumatik beseitigt und statt dessen auf elektrische Ton- und Registersteuerung umgebaut, die Disposition mit hellen Registern auf 60 Stimmen erweitert.
Im Jahre 1962 entschlossen sich die Verantwortlichen der Basilika, den 2-geschoßigen Mittelbau der Prospektfront von der F. Augustin Bittner wegen des dahinter stehenden Fensters um ein Geschoss zu erniedrigen. Man verwendete dabei das Gehäuseteil des Positives mit der Uhr und beseitigte die Front des Hauptwerkes.Nach langjährigen Überlegungen rang sich die Kirchenverwaltung zu einem ganz neuen Orgelwerk unter Beibehaltung des (reduzierten) Gehäuses von 1848 durch.
Am Sonntag, 13. Sept. 1998, verabschiedete sich die nur noch teilweise spielbare Orgel, die genau 150 Jahre lang in ihrer Grundsubstanz ihren Dienst getan hatte, mit einem letzten Konzert. Am nächsten Tag begann der Abbruch. Die ehemalige Orgel steht jetzt im Orgelmuseum Schloss Valley bei Holzkirchen.
Am 26. September 1999 konnte Erzbischof Dr. Karl Braun die von der Vorarlberger Orgelbaufirma Rieger (Schwarzach bei Bregenz) gebaute neue Hauptorgel (69 Register auf 4 Manualen und Pedal) feierlich einweihen. Die beiden unteren seitlichen Fenster der Orgelempore, die nach dem Brand aus Sicherheitsgründen zugemauert worden waren, ließ das Amt für Denkmalpflege wieder frei legen, so dass nunmehr die originale Transparenz von Balthasar Neumann wieder zur Geltung kommt.
Aus liturgischen Gründen ließ das Franziskanerkloster Vierzehnheiligen 1986 eine fahrbare Chororgel von der Orgelbaufirma Eisenbarth aus Passau mit 13 klingenden Registern auf 2 Manualen und Pedal erbauen; sie steht im südlichen Querhaus der Basilika.
